Wat is LAMA2-CMD?

Laminine Alpha-2-Congenitale spierdystrofie (LAMA2-CMD), ook bekend als Merosine-Deficiënte Congenitale Dystrofie Type 1A (MDC1A), is een zeldzame aangeboren neuromusculaire aandoening die bij 1 tot 4 op de 100.000 mensen voorkomt. De aandoening veroorzaakt zwakte en uitputting (atrofie) van de spieren die gebruikt worden om te bewegen (skeletspieren). Het is de meest voorkomende vorm van de aangeboren spierdystrofieën.

Wat zijn de symptomen van LAMA2-CMD?

Baby’s die geboren worden met LAMA2-CMD hebben vaak een slechte spiertonus (hypotonie) en spierzwakte bij de geboorte, ook wel het “slappebabysyndroom” genoemd. Deze baby’s bewegen niet zoveel als andere baby’s en soms worden de eerste tekenen pas opgemerkt wanneer de baby moeite heeft om het hoofd omhoog te houden of zonder hulp rechtop te zitten.

Kinderen met LAMA2-CMD bereiken motorische mijlpalen later dan andere kinderen en slechts een zeer klein deel van de aangedane kinderen kan zelfstandig lopen. Spierzwakte ontwikkelt zich niet snel en de motoriek blijft relatief stabiel tijdens de kindertijd. Wanneer kinderen echter in de puberteit komen en groter en zwaarder worden, kunnen ze extra problemen ondervinden. Kinderen kunnen ook spiercontracturen ontwikkelen of geboren worden met spiercontracturen die de beweging van hun ledematen en gewrichten beperken. De meeste kinderen met LAMA2-CMD ontwikkelen ook een kromming van de wervelkolom (scoliose).

Een veel voorkomend probleem bij kinderen met LAMA2-CMD is zwakte van de ademhalingsspieren, wat resulteert in frequente borstinfecties en slechte ademhaling ’s nachts. Ademhalingsproblemen stabiliseren of verbeteren meestal in de eerste jaren. In de adolescentie kan de ademhalingsfunctie echter beginnen af te nemen.

Voedingsproblemen en het daarmee gepaard gaande gewichtsverlies zijn ook veelvoorkomende problemen, dus het is belangrijk om ervoor te zorgen dat getroffen kinderen goed gevoed worden. Een klein aantal getroffen kinderen kan epileptische aanvallen krijgen. In de ergste gevallen kunnen patiënten op kinderleeftijd overlijden.

Hoe wordt de diagnose LAMA2-CMD gesteld?

LAMA2-CMD wordt meestal vermoed op basis van de klinische voorgeschiedenis van de persoon en een onderzoek van de symptomen. De specifieke diagnose wordt meestal gesteld op basis van onderzoek van een spierbiopt. Het kan echter nodig zijn om een aantal aanvullende tests te doen.

Een van deze tests is een bloedtest, die het niveau meet van een spierenzym met de naam creatinekinase (CK). Bij mensen met LAMA2-CMD zijn de CK-niveaus in het bloed meestal verhoogd (vaak tot meer dan 10 keer de normale waarden).

MRI-beeldvorming van de hersenen kan heel nuttig zijn bij het identificeren van LAMA2-CMD, omdat kinderen al op zes maanden leeftijd een bepaalde constitutie van de witte stof in de hersenen kunnen vertonen, die te zien is als een veranderd ‘wittestofsignaal’ op beeldvorming van de hersenen.

De uiteindelijke diagnose wordt verkregen door het DNA te analyseren op veranderingen in het LAMA2-gen. Deze genetische test is beschikbaar in gespecialiseerde laboratoria.

Wat zijn de oorzaken van LAMA2-CMD

LAMA2-CMD wordt veroorzaakt door genetische mutaties in een gen met de naam Laminin Subunit Alpha-2 (LAMA2). Onderzoekers hebben meer dan 100 mutaties in dit gen geïdentificeerd die LAMA2-CMD kunnen veroorzaken.

Dit LAMA2-gen geeft cellen instructies om een deel (subunit) te maken van een type eiwit dat laminine heet. Laminine-eiwitten bestaan uit drie verschillende subeenheden die alfa, bèta en gamma heten. Het LAMA2 gen geeft instructies voor de alfa-2 subeenheid.

Deze subeenheid vormt samen met de bèta-1 en gamma-1 subeenheden het laminine-211 eiwit, dat ook merosine wordt genoemd. Dit verklaart waarom de ziekte soms MDC1 of LAMA2-CMD wordt genoemd.

In het menselijk lichaam zijn spiercellen en spiervezels omgeven door en met elkaar verbonden door een soort web dat de extracellulaire matrix wordt genoemd. Laminine-211 speelt een belangrijke rol in de spieren die gebruikt worden om te bewegen (skeletspieren), omdat het de membranen van de spiercellen verbindt en vastmaakt aan de extracellulaire matrix. Door de spiercellen met de extracellulaire matrix te verbinden, helpen laminines bij het reguleren van celgroei, celbeweging en celhechting, waardoor de spieren sterk en stabiel zijn en kunnen groeien.

Bij LAMA2-CMD is laminine-211 disfunctioneel door de mutatie in het LAMA2-gen. Dit betekent dat de spiercellen zich niet aan elkaar kunnen hechten via de extracellulaire matrix, wat resulteert in verminderde spierkracht en -stabiliteit, wat de tekenen en symptomen van LAMA2-CMD veroorzaakt.

In gevallen waarin LAMA2 volledig afwezig is, verschijnt LAMA2-CMD meestal als een ernstigere, vroeg ontstane vorm. Wanneer LAMA2 slechts gedeeltelijk is verminderd, kan de aandoening milder zijn en laat ontstaan, soms pas op volwassen leeftijd.

Wat zijn de huidige behandelingen voor LAMA2-CMD?

Er is momenteel geen behandeling voor LAMA2-CMD beschikbaar, maar er bestaan wel behandelingen en therapieën om de symptomen te verlichten. Fysiotherapie kan spiercontracturen helpen voorkomen en een specifiek oefenprogramma moet zo vroeg mogelijk door een fysiotherapeut worden geleid. Vaak kan een operatie nodig zijn om de contracturen op te heffen.

Het is vooral belangrijk om de ademhalingsfunctie ’s nachts te controleren en het kan nodig zijn dat kinderen ’s nachts een beademingsapparaat gebruiken met een speciaal gezichts- of neusmasker om hen te helpen ademen. Voor sommige patiënten is dit onvoldoende en is een tracheostomie nodig. Ademhalingsproblemen stabiliseren of verbeteren meestal in de eerste jaren, maar als de ademhalingsfunctie tijdens de adolescentie begint af te nemen, kan verdere ondersteuning van de beademing nodig zijn.

Voor de minderheid van kinderen met LAMA2-CMD die aanvallen vertonen, geldt dat deze meestal goed onder controle kunnen worden gehouden met anti-epileptische medicatie. Het is ook belangrijk om ervoor te zorgen dat kinderen met LAMA2-CMD goed gevoed worden. Vaak zijn de slikspieren zwak en zijn voedingssupplementen nodig. In sommige gevallen kunnen slikproblemen optreden omdat de spieren die verantwoordelijk zijn voor het slikken zwak zijn. Om dit te verhelpen kan een kleine chirurgische ingreep, een gastrostomie, worden uitgevoerd.

Kinderen en volwassenen met LAMA2-CMD zouden idealiter regelmatig gevolgd moeten worden in een gespecialiseerde neuromusculaire kliniek, met toegang tot fysiotherapie, orthotiek, ademhaling, orthopedie, ruggengraat en genetische specialisten indien nodig.

Welke nieuwe therapieën worden momenteel onderzocht?

Wetenschappers hebben de afgelopen jaren veel geleerd over LAMA2-CMD en er is steeds meer bewijs voor verschillende nieuwe therapeutische benaderingen voor LAMA2-CMD.

Eén benadering is autologe stamceltherapie. Hierbij worden spierstamcellen van patiënten zelf afgenomen en wordt het gemuteerde gen in het laboratorium vervangen door een gezonde versie. De gecorrigeerde spierstamcellen worden vervolgens teruggeplaatst bij de patiënten, zodat ze nieuwe gezonde spieren kunnen aanmaken en de spierzwakte voor langere tijd kunnen tegengaan. Een dergelijke aanpak wordt momenteel onderzocht in een fase I/II klinische trial door een nieuwe Europese onderzoekssamenwerking.

Een tweede benadering is gentherapie. Hierbij kan een vervangende versie van het LAMA2-gen of andere vervangende eiwitten direct in de spiercellen van de patiënt worden ingebracht, waardoor deze kunnen groeien en normaler functioneren.

Een andere benadering is het gebruik van medicamenteuze behandelingen die het spierverlies als gevolg van genetische mutaties bufferen. Eiwitvervangingstherapie wordt ook ontwikkeld en zal in de toekomst klinische tests ondergaan. Deze behandelingen zijn ook een optie die momenteel wordt onderzocht en die gecombineerd zou kunnen worden met andere therapieën.

Hoewel deze opties veelbelovend zijn, is er meer onderzoek en communicatie tussen deskundigen, clinici en biotechnologiebedrijven nodig om de werkzaamheid ervan te verbeteren en de implementatie ervan in de standaardbehandeling voor LAMA2-CMD te versnellen.

Zoals altijd, als je informatie nodig hebt of contact wilt opnemen met een LAMA2-CMD expert, nodigen we je uit om hier direct contact met ons op te nemen.