Was ist LAMA2-CMD?

Die Laminin-Alpha-2-kongenitale Muskeldystrophie (LAMA2-CMD), auch bekannt als Merosin-defiziente kongenitale Dystrophie Typ 1A (MDC1A), ist eine seltene angeborene neuromuskuläre Erkrankung, die 1 bis 4 von 100.000 Menschen betrifft. Die Erkrankung führt zu Schwäche und Schwund (Atrophie) der Muskeln, die der Bewegung dienen (Skelettmuskeln). Sie ist die häufigste Form der angeborenen Muskeldystrophien.

Was sind die Symptome von LAMA2-CMD?

Babys, die mit LAMA2-CMD geboren werden, weisen bei der Geburt häufig einen geringen Muskeltonus (Hypotonie) und Muskelschwäche auf, was auch als „Floppy-Baby-Syndrom“ bezeichnet wird. Diese Babys bewegen sich möglicherweise nicht so viel wie andere Babys, und manchmal werden die ersten Anzeichen erst bemerkt, wenn das Kind Schwierigkeiten hat, den Kopf hochzuhalten oder sich ohne Hilfe aufzusetzen.

Kinder mit LAMA2-CMD erreichen die motorischen Meilensteine später als andere Kinder, und nur ein sehr kleiner Teil der betroffenen Kinder kann selbständig laufen. Die Muskelschwäche schreitet in der Regel nicht schnell voran, und die motorischen Funktionen bleiben während der gesamten Kindheit relativ stabil. Wenn Kinder jedoch in die Pubertät kommen und größer und schwerer werden, können sie zusätzliche Schwierigkeiten haben. Kinder können auch Muskelkontrakturen entwickeln oder mit solchen geboren werden, die die Bewegung ihrer Gliedmaßen und Gelenke einschränken. Die meisten Kinder mit LAMA2-CMD entwickeln auch eine Krümmung der Wirbelsäule (Skoliose).

Ein sehr häufiges Problem bei Kindern mit LAMA2-CMD ist eine Schwäche der Atemmuskulatur, die zu häufigen Brustinfektionen und nächtlicher Atemnot führt. Die Atemprobleme stabilisieren oder verbessern sich normalerweise in den ersten Jahren. In Erwachsenenjahren kann sich die Atmungsfunktion jedoch zunehmend verschlechtern.

Auch Ernährungsprobleme und der damit einhergehende Gewichtsverlust sind häufige Probleme, so dass es wichtig ist, dass die betroffenen Kinder gut ernährt werden. Bei einer kleinen Anzahl betroffener Kinder können epileptische Anfälle auftreten. In den schlimmsten Fällen können die Patienten im Kindesalter sterben.

Wie wird LAMA2-CMD diagnostiziert?

Der Verdacht auf LAMA2-CMD stützt sich in der Regel auf die Krankengeschichte und eine Untersuchung der Symptome. Die spezifische Diagnose wird in der Regel anhand von Untersuchungen an einer Muskelbiopsie gestellt. Möglicherweise müssen jedoch noch einige weitere Tests durchgeführt werden.

Einer dieser Tests ist eine Blutuntersuchung, bei der die Konzentration eines Muskelenzyms namens Kreatinkinase (CK) gemessen wird. Bei Personen mit LAMA2-CMD sind die CK-Werte im Blut typischerweise erhöht (oft um mehr als das Zehnfache der Normalwerte).

Die MRT-Bildgebung des Gehirns kann bei der Identifizierung von LAMA2-CMD sehr hilfreich sein, da Kinder im Alter von sechs Monaten eine besondere Beschaffenheit der weißen Substanz im Gehirn aufweisen können, die sich auf der Bildgebung des Gehirns als verändertes „Signal der weißen Substanz“ zeigt.

Die endgültige Diagnose wird durch die Analyse der DNA auf Veränderungen des LAMA2-Gens gestellt. Dieser Gentest ist in spezialisierten Labors möglich.

Was verursacht LAMA2-CMD?

LAMA2-CMD wird durch genetische Mutationen in einem Gen namens Laminin Subunit Alpha-2 (LAMA2) verursacht. Forscher haben über 100 Mutationen in diesem Gen identifiziert, die LAMA2-CMD verursachen können.

Dieses LAMA2-Gen gibt den Zellen die Anweisung, einen Teil (Untereinheit) eines Proteintyps namens Laminin herzustellen. Laminin-Proteine bestehen aus drei verschiedenen Untereinheiten namens Alpha, Beta und Gamma. Das LAMA2-Gen liefert die Anweisungen für die Alpha-2-Untereinheit.

Diese Untereinheit bildet zusammen mit den Untereinheiten beta-1 und gamma-1 das Protein Laminin-211, das auch Merosin genannt wird. Dies erklärt, warum die Krankheit manchmal als MDC1 oder LAMA2-CMD bezeichnet wird.

Im menschlichen Körper sind Muskelzellen und Muskelfasern von einer Art Netz, der sogenannten extrazellulären Matrix, umgeben und miteinander verbunden. Laminin-211 spielt eine wichtige Rolle in den Muskeln, die der Bewegung dienen (Skelettmuskeln), da es die Membranen der Muskelzellen mit der extrazellulären Matrix verbindet und befestigt. Durch die Verbindung der Muskelzellen mit der extrazellulären Matrix tragen die Laminine zur Regulierung des Zellwachstums, der Zellbewegung und der Zelladhäsion bei, was den Muskeln Kraft und Stabilität verleiht und ihr Wachstum ermöglicht.

Bei LAMA2-CMD ist Laminin-211 aufgrund einer Mutation im LAMA2-Gen nicht funktionsfähig. Dies bedeutet, dass sich die Muskelzellen nicht über die extrazelluläre Matrix miteinander verbinden können, was zu einer verminderten Muskelkraft und -stabilität führt und die Anzeichen und Symptome von LAMA2-CMD verursacht.

In Fällen, in denen LAMA2 vollständig fehlt, tritt LAMA2-CMD in der Regel in einer schwereren, früh einsetzenden Form auf. Wenn LAMA2 nur teilweise reduziert ist, kann die Krankheit milder verlaufen und erst spät auftreten, manchmal wird sie erst im Erwachsenenalter entdeckt.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es für LAMA2-CMD derzeit?

Derzeit gibt es keine Heilung für LAMA2-CMD, aber es gibt Behandlungen und Therapien, die die Symptome lindern können. Physiotherapie kann helfen, Muskelkontrakturen vorzubeugen, und ein spezifisches Übungsprogramm sollte so früh wie möglich von einem Physiotherapeuten begleitet werden. Oft ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich, um die Kontrakturen zu lösen.

Es ist besonders wichtig, die Atemfunktion während der Nacht zu überwachen, und es kann sein, dass die Kinder nachts ein Beatmungsgerät mit einer speziellen Gesichts- oder Nasenmaske benutzen müssen, um die Atmung zu unterstützen. Bei einigen Patienten reicht dies nicht aus, so dass ein Luftröhrenschnitt erforderlich wird. In den ersten Jahren stabilisieren oder verbessern sich die Atemprobleme in der Regel, doch wenn die Atemfunktion im Jugendalter abnimmt, kann eine weitere Unterstützung durch das Beatmungsgerät erforderlich werden.

Die wenigen Kinder mit LAMA2-CMD, bei denen Anfälle auftreten, können in der Regel mit Antiepileptika gut beherrscht werden. Es ist auch wichtig, dafür zu sorgen, dass Kinder mit LAMA2-CMD gut mit Nährstoffen versorgt sind. Oft ist die Schluckmuskulatur geschwächt, so dass Nahrungsergänzungsmittel erforderlich sind. In einigen Fällen kann es zu Schluckproblemen kommen, da die für das Schlucken verantwortlichen Muskeln schwach sein können. Um dies zu beheben, kann ein kleiner chirurgischer Eingriff, eine so genannte Gastrostomie, durchgeführt werden.

Kinder und Erwachsene mit LAMA2-CMD sollten idealerweise regelmäßig in einer spezialisierten neuromuskulären Klinik betreut werden, die bei Bedarf Physiotherapie, Orthesen, Atemwegserkrankungen, Orthopäden, Wirbelsäulenspezialisten und Genetiker hinzuzieht.

What new therapies are currently being researched?

A lot has been learned about LAMA2-CMD by scientists in recent years and there is growing evidence on several new therapeutic approaches for LAMA2-CMD.

One approach is autologous stem cell therapy. Here, muscle stem cells are withdrawn from patients themselves and the mutated gene is replaced with a healthy version in the lab. The corrected muscle stem cells are then returned to the patients so that they can generate new healthy muscle and counteract the muscle weakness for an extended period of time. Such an approach is currently being investigated in a Phase I/II clinical trial by a new European research collaboration.

A second approach is gene therapy. Here, a replacement version of the LAMA2 gene, or other replacement proteins can be introduced directly into the patient’s muscle cells, allowing them to grow and function more normally.

Another approach is using drug treatments that buffer the muscle loss caused by genetic mutations. Protein replacement therapy is also being developed and will undergo testing clinical trials in the future.  These treatments are also an option that are currently being explored and could be combined with other therapies.

While these options are promising, more research and communication between experts, clinicians and biotechnology companies is needed to improve their efficacy and accelerate their implementation into the standard of care for LAMA2-CMD.

As always, if you are in the need for any information or are looking to contact an LAMA2-CMD expert, we invite you to contact us directly here.